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液体活检在肿瘤伴随诊断领域大有可为

来源:基因谷公众号浏览:772次



国外肿瘤伴随诊断公司与药企的紧密合作,给相关企业发展提供了更好的机遇和平台。


Exact Sciences公司这几年是开了挂,联手辉瑞之后更是如日中天。


但是辉瑞为什么会选择和Exact Sciences合作,检测的营收比起药品的营收还是有不少差距,或许是为了诊疗一体化,检测以后有问题采用辉瑞的抗癌药物?



2018年8月22日,Exact Sciences公司(纳斯达克:EXAS)和辉瑞公司(纽交所:PFE)宣布达成截止到2021年的合作协议,共同推动Cologuard产品的销售。


Cologuard是第一个也是唯一一个经FDA批准的粪便DNA无创结直肠癌筛查测试。

 

消息传出后,Exact Sciences当天股价大涨30.5%,达到每股65.32美元。

 

辉瑞将加入Exact Sciences的销售队伍,向医生和医疗机构进行推广,并将积极参与Cologuard的营销活动。

 

结直肠癌被认为是最可预防但最不能预防的癌种。目前仍是美国癌症死亡的第二大原因,每年有超过50,000人死亡。在I期或II期确诊结肠直肠癌时,10个人中有9个存活超过5年,但在IV期才诊断出疾病时,10个人中只有1个存活超过5年。虽然通过早期检测可以改善患者的预后,但只有不到三分之二的人了解结直肠癌筛查指南。

 

Exact Sciences董事长兼首席执行官Kevin Conroy表示:

“这种合作伙伴关系标志着结束结直肠癌斗争的转折点。辉瑞正在加入Exact Sciences,通过帮助在最早,最可治疗的阶段发现疾病来消灭结直肠癌。通过将Cologuard的能力和Exact Sciences的力量与辉瑞的经验,关系和资源相结合,我们可以共同帮助降低结直肠癌的患病率。 ”

 

Exact Sciences和辉瑞希望通过加速Cologuard的应用来提高结直肠癌筛查率。Cologuard是Medicare和大多数主要健康保险计划完全覆盖的准确便捷的检测。


Exact Sciences拥有具备结肠直肠癌专业知识的销售队伍,创新的Cologuard产品以及直接面向消费者的营销活动。而辉瑞公司拥有庞大且经验丰富的销售队伍,与领先的医疗系统关系紧密,并且具备深厚的营销专业知识。这对于Cologuard的推广将有很大帮助。

 

辉瑞内科医学北美地区总裁Nick Lagunowich认为:

“有大量患者需要增加结直肠癌筛查,长期以来,我们的销售队伍与为患者开具一线预防性治疗的医生建立了关系。通过与Exact Sciences合作,将这种非侵入性结肠直肠癌筛查方案带给更多的医生及患者,我们希望能够大幅提高结直肠癌的早期发现率。”

 

根据合作协议,辉瑞将于2018年第四季度开始与Exact Sciences共同推广Cologuard。Exact Sciences将负责Cologuard的生产和研发等各个方面。而根据协议,辉瑞将分担营销费用,同时分享利润。

2018年1月16日,Foundation Medicine就宣布与辉瑞公司展开合作,为辉瑞的肿瘤药物开发配套的伴随诊断技术。

2017年12月1日, FDA和CMS同时批准了Foundation Medicine旗下产品FoundationOne CDx(F1CDx)用于癌症临床伴随诊断,这是首款突破性的基于NGS的体外诊断产品,可用于所有实体肿瘤的综合基因组分析分析,覆盖324个基因的遗传突变以及微卫星不稳定性和肿瘤突变负荷两类基因组特征,这是FDA批准的第一个突破性的多基因伴随诊断LDT检测方法。Foundation Medicine公司表示,此次与辉瑞合作开发的伴随诊断将作为F1CDx的升级版推出

在本次合作中,辉瑞将获权使用Foundation Medicine数据分析平台FoundationInsights™ ,促进新生物标志物的发现和临床试验设计的优化。FoundationInsights™是一个可以从公司的FoundationCore™知识库中提取数据的Web应用程序,该数据库包括120000多个基因组图谱和150个以上癌症亚型的数据。据了解,FoundationInsights™在进行大型患者队列分析时,能够帮助研究人员在临床试验中发现、鉴定患者的新生物标志物以及识别复杂生物标志物的发展趋势,并对这些数据进行分析。

Foundation Medicine医学部的CBO和生物制药主管Melanie Nallicheri在一份声明中表示,F1CDx与辉瑞公司强大的肿瘤学产品结合,能够极大地提高我们在精准肿瘤学的影响力。

辉瑞近年来已经开始加强癌症治疗研究,目前辉瑞的肿瘤学产品包括10种已被FDA批准的肿瘤治疗方法,适用于各种实体瘤和血液恶性肿瘤,一条拥有17项资产的临床试验管道,包括19项III期临床试验。

Foundation Medicine 2017年第四季度收入约4890万美元,全年收入约1.529亿美元,而第四季度生物制药的收入约为3340万美元,全年收入约为9970万美元,生物制药收入分别占68%和65%,约占其收入的三分之二。结合本次与辉瑞的合作,更加反映出目前Foundation Medicine对生物疗法合作伙伴的依赖。

而HTG分子诊断公司也在今天表示,根据与Qiagen现有的商业协议,公司已经进入第三个新临床试验开发项目,如果项目成功完成,将对来自合作伙伴的相应药物进行伴随诊断研究。

除Foundation Medicine公司的F1CDx外,FDA还批准了多个伴随诊断产品。

2017年6月1日,罗氏宣布FDA批准了VENTANA ALK(D5F3)伴随诊断检测用于识别适合接受诺华ZYKADIA药物治疗ALK阳性NSCLC患者。VENTANA ALK(D5F3)是唯一一个作为ZYKADIA伴随诊断获得FDA批准的免疫组化(IHC)检测。

随后,FDA又批准了由赛默飞与阿斯利康、辉瑞和诺华合作开发的一项伴随诊断检测,这是FDA批准的首个基于NGS技术、可以分析3种非小细胞肺癌治疗中的反应变化的伴随诊断试剂盒,也是FDA批准的第一个可筛查多个标志物的肿瘤二代基因测序检测。

2017年6月底,Illumina宣布,FDA已经批准了其基于NGS技术的伴随诊断Extended RAS Panel,该检测可对KRAS基因和NRAS基因中的56个变异进行分析,以确定患者能否受益于Amgen公司的抗癌药物Vectibix。据悉,该检测产品为Illumina公司与Amgen公司合作开发,可运行于MiSeqDx系统。

2018年1月12日,美国FDA批准扩大了Myriad Genetics伴随诊断检测BRACAnalysis CDx的适用范围,可通过检测确定哪些乳腺癌患者具有生殖系BRCA突变,并筛选最有可能从PARP抑制剂Lynparza受益的患者。

FDA批准的伴随诊断列表(部分)

伴随诊断行业概况

随着个性化医疗和精确治疗时代的到来,伴随诊断(companion diagnostics,CDx)日益为人们所关注。伴随诊断是一种体外诊断技术,能够提供有关患者针对特定治疗药物的治疗反应的信息,有助于确定能够从某一治疗产品中获益的患者群体,从而改善治疗预后并降低保健开支。此外,伴随诊断还有助于确定最有可能针对治疗药物产生响应的患者群体。

在伴随诊断之前,临床治疗以传统治疗为主,医生一般根据患者症状、家族史以及实验室数据,作出诊断并治疗疾病。但传统治疗方案疗效不佳,根据Frost & Sullivan的数据,肿瘤治疗有效率仅有25%,老年痴呆治疗有效率仅有30%,在患者层面体现的是致命疾病生存率低,慢性疾病控制效果不佳,给社会带来较大的负担。以乳腺癌为例,导致病因的有P53突变、BRCA1突变、Ras突变、Wnt突变、EGFR突变等,而临床上不同基因突变对应的用药存在很大区别,如果采取传统不分型的化疗疗法,治疗有效率将很低,副作用也很大。

分子诊断在伴随诊断领域应用最为普遍,主要分为四项主要技术,分别是聚合酶链式反应(PCR)、原位杂交(FISH)、基因芯片、基因测序,其中PCR技术应用最成熟,占据分子诊断的主要市场,但是其缺点是通量较小、自动化程度较低。基因测序、基因芯片等新技术应用领域逐步拓宽:基因芯片快速方便,适合即时检验;基因测序技术通量高、读长长、精确率高。

肿瘤是目前伴随诊断应用最大的领域,肿瘤本身具有异质性和进化性等特征,因此同一种药物对不同患者的疗效可能完全不同,以靶向药物为例,通常其只作用于携带特定基因突变的肿瘤细胞,而对不携带特定基因突变的肿瘤患者,其疗效甚至不如化疗。因此需要对患者进行分型,从而制定个性化的治疗方案。目前,主要通过伴随诊断检测生物标志物实现对患者进行分型。
生物标记物(biomarker)是随着免疫学和分子生物学技术的发展而提出的一类与细胞生长增殖有关的标志物,可从分子水平探讨发病机制,而且在准确、敏感地评价早期、低水平的损害方面有着独特的优势,可提供早期预警,很大程度上为临床医生提供了辅助诊断的依据。

美国伴随诊断行业发展情况
根据英国咨询公司Visiongain的数据,全球2010年伴随诊断市场规模为13亿美元,预计在2011年到2021年以20%以上的年复合增长率(CAGR)增长,伴随诊断占体外诊断市场份额由2010年的2.9%增长至2021年的14.0%。美国伴随诊断市场约占全球市场的25%-30%。
                                                                   

全球伴随诊断市场发展预测

从1998年到2018年的20年时间里,FDA已经批准了41项CDx产品,帮助68种靶向免疫治疗药物或治疗方案找到可以获益的人群,并且在法规中已经形成CDx指南规范体系。从获批的CDx技术平台来看,共有6种技术平台在CDx中使用,以PCR技术(15项)和IHC(13项)技术为主,占到了批准产品的2/3以上。

FDA批准的肿瘤伴随诊断产品平台分布情况

Dako North America和Roche Molecular Systems分别是拥有最多IHC产品和PCR产品的两家公司,NGS技术以其高通量的特点在近两年有非常突出的表现,尤其以Foundation Medicine公司的Foundation One CDx产品为代表,这是一种技术突破带来的全新诊断模式的改变,具有划时代的意义。                                       

美国FDA批准上市的伴随诊断试剂公司情况

此前肿瘤药物治疗主要是传统化药为主,但其毒副作用大,杀伤肿瘤细胞的同时也会杀伤正常细胞。近年来,肿瘤药物升级为小分子靶向药物或者单抗靶向药物,靶向药物因其选择性作用于特定蛋白分子和核酸片段,治疗效果明显且引起副作用较少,日益受到人们的关注。
从市场销售情况来看,抗肿瘤靶向药物诞生了一批重磅产品。2015年抗肿瘤靶向药物前五位分别为利妥昔单抗、贝伐单抗、曲妥珠单抗、伊马替尼、狄诺塞麦,销售额分别达70.45、66.84、65.38、46.58、27.17亿美元。在前20名抗肿瘤靶向药中,包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗和伊马替尼等明星产品在内的11个的品种有对应的伴随诊断试剂,占前20名品种数量的55%,显示伴随诊断试剂在靶向药物领域渗透程度已经较高。
                                

靶向药物配置伴随诊断试剂的情况

中国伴随诊断行业发展情况

根据英国咨询公司Visiongain的数据,国内2010年伴随诊断市场规模为0.49亿美元,预计2010-2021年的复合年增长率为28.0%,增速高于全球水平。国内伴随诊断产品占全球伴随诊断产品的市场份额占比将由2010年的3.8%增至2021年的6.5%。

国内伴随诊断市场发展预测

从当前看,二代测序技术的出现为肿瘤的易感基因检测、伴随诊断、个性化用药等提供了更佳的技术支撑和选择,尤其是基于NGS的癌症panel检测使得该领域检测可以更加快速和低廉,达到了同时检测若干个基因和突变位点的目的。未来随着基因测序成本的进一步下降,一次性检测大量基因的费用将远远低于多次检测少数基因费用的总和。目前Illumina和Life Tech两大巨头均已经利用自身的NGS平台推出了癌症panel检测,其中Illumina的TruSeqAmplicon Cancer Panel可以检测48个基因、Life Tech的Ion AmpliSeqPanels可以检测50个基因,国内的华大基因也推出了基于NGS的TumorCare Cancer Panel,该检测基于NimbleGen探针杂交捕获测序技术,包含1053个肿瘤相关基因,其中176个基因是有明确用药解读的基因,255个基因是在COSMIC数据库中反复出现的基因,622个基因是在癌症重要通路中出现的基因。

目前,国际上各大生物制药公司均在伴随诊断领域有所布局,在伴随诊断的进阶之路上有竞争也有合作,从自主到合作研发的方式转变,进一步加快了伴随诊断的发展,并且合作研发已经成为伴随诊断的主流研发方式。如今对于某些疾病的靶向治疗药物,FDA要求必须有伴随诊断试剂同时批准才允许上市,可见伴随诊断的重要性。

与国外不同的是,国内伴随诊断企业刚刚起步,国内目前还没有严格的伴随诊断定义和相关的法则,也没有类似美国靶向药和相应诊断试剂“捆绑”的政策,但是由于靶向药在使用前需要对患者进行基因层面的筛选,所以国内的伴随诊断行业也在迅速发展。2017年6月23日,艾德生物ROS1试剂盒在日本获批上市并进入医保,用于辉瑞肺癌靶向药物克唑替尼的伴随诊断试剂,这标志着中国创造的伴随诊断产品已在发达国家医疗市场崭露头角。2018年1月19日,我国首个以伴随诊断试剂标准评审的ctDNA检测试剂盒获批,这是由艾德生物研发的Super-ARMS®EGFR基因突变检测试剂盒,通过CFDA创新医疗器械特别审批通道批准上市,专门临床检测晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者血液ctDNA中EGFR基因突变状态,同时筛选适合接受一至三代EGFR靶向药物治疗的患者。2018年7月,燃石医学的“人EGFR/ALK/BRAF/KRAS基因突变联合检测试剂盒(可逆末端终止测序法)”获批,这是CFDA批准的中国首个基于NGS的肿瘤伴随诊断试剂盒。2018年8月,诺禾致源“人EGFR、KRAS、BRAF、PIK3CA、ALK、ROS1基因突变检测试剂盒(半导体测序法)获批,这是第二个NGS多基因检测试剂盒,用于检测非小细胞肺癌(NSCLC)患者肿瘤组织中与靶向治疗密切相关的六个基因的突变状态,筛选适合接受靶向药物治疗的患者。世和基因的相关产品也即将获批。

随着精准医疗的不断发展,为患者尤其是癌症患者进行基因层面的筛选一定会变成常态,而必不可少的伴随诊断势必会迎来高速发展,多基因联合检测也将成为发展趋势。伴随诊断的这些最新动态对国内的伴随诊断市场发展起着积极的推动作用,相应的也会带来伴随诊断行业的高速发展,发展趋势有以下几点:

1)NGS 在伴随诊断领域的作用会越来越重要,在美国已经有多款 NGS-based 的伴随诊断产品获批,我国近期获批的三款肿瘤多基因检测产品,就有两款是基于NGS。

2)液体活检类伴随诊断产品将发挥越来越大的作用,因为其简单、快速以及可动态检测等优点,尤其在组织标本不易取得的情况下。

国内液体活检企业并列表如下:

3)多基因联合检测也将成为发展趋势,可以一次性检测多个靶向用药的相关基因,我们看到无论是美国的 Foundation Medicine,还是中国的企业,都在推进多基因型的伴随诊断产品。

公司 平台 方法 检测基因
燃石医学 NGS 可逆末端终止测序法 EGFR、ALK、BRAF、KRAS
诺禾致源 NGS 半导体测序法 EGFR、KRAS、BRAF、ALK、PIK3CA、ROS1
艾德生物 PCR ADx-ARMS EGFR、ALK、KRAS、BRAFROS1


整体看,未来随着分子生物学的发展,我们对肿瘤机制及生物标志物的理解会更加深入,肿瘤分型将更加细化,因此伴随诊断行业会有较好的机遇。而NGS测序技术会进一步推动伴随诊断行业的发展。国内伴随诊断行业前景更加乐观,因为从用药结构看,国内靶向类药物尚未大规模普及,近期不少靶向药物纳入了国家医保谈判目录,靶向药物价格下降且纳入医保后,预计会有明显的放量过程,会带来伴随诊断试剂产品使用量的明显提升。在新技术应用方面,国内NGS试剂也开始不断获批,正在快速追赶国际公司。